والپرات

والپروات سدیم

والپروات سدیم

 

والپروات سدیم[1] (VPA) که در واقع نمک سدیم والپروئیک اسید[2] است، یک اسید چرب شاخه دار ساده است که به لحاظ ساختاری به هیچ یک از دیگر داروهای ضد صرع[3] (AED) مرتبط نمی باشد. این دارو در سال 1963 توسط محققان فرانسوی کشف شد و نخستین بار در سال 1972 در انگلستان به بازار آمد. به عنوان یک داروی ضد تشنج[4] و آنتی سایکوتیک[5] دارای ATC Code به صورتN03AG01  می باشد که برای درمان صرع، اختلالات دو شخصیتی (دو قطبی) و در سایر شرایط عصبی مانند سردرد های میگرن و درد نوروپاتیک استفاده می شود.

شکل 1. ساختار شیمیایی والپرات سدیم، یک اسید چرب شاخه دار ساده.

 

 

فارماکولوژی

مکانیسم عمل

  • اثرات VPA بر GABA و انتقال نورونی مهاری

VPA اثرات مهاری گابا در سیستم عصبی مرکزی (CNS) را تقویت می کند. در in vitro، مشخص شده است که VPA آنزیم GABA ترانس آمیناز[6]، سوکسینیک سمی آلدهید دهیدروژناز[7] و آلفا کتو گلوتارات دهیدروژناز[8] را مهار می کند. در نتیجه سطح گابا در مغز به شدت افزایش می یابد. سوخت و ساز GABA در مناطقی از مغز از جمله جسم سیاه[9] که در شروع تشنج و انتشار آن مهم هستند، افزایش می یابد. علاوه بر این، VPA همچنین با متابولیسم گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB)، یک متابولیت گابا، واکنش می دهد. کاهش در آزاد شدن GHB می تواند در اثرات ناشی از عدم حضور VPA مهم باشد. با این حال باید در نظر داشت که غلظت مغزی GHB بسیار کم است و تعادل بین GABA- سوکسینیک سمی آلدهید-GHB در حالت عادی وجود خواهد داشت. تعادل بین GABA و گلوتامات ممکن است در عملکرد VPA در درمان میگرن درگیر باشد از آنجایی که VPA احتمالا پدیده بیوشیمیایی هاله را تعدیل کرده یا بر درد از طریق تعدیل انتقال نورونی GABA و یا انتقال نورونی وابسته به گلوتامات اثر می گذارد. اخیرا اکثر نتایج نشان دادند كه تمام AED هاي مورد استفاده در درمان ميگرن، نقش مهمي در افزایش مهار با واسطه GABA دارند. در درد نوروپاتیک، VPA ثابت شده است که التهاب نوروژنیک را از طریق مهار وابسته به رسپتور GABAA بلوکه می کند.

 

  • اثرات VPA بر انتقال نورونی تحریکی

VPA دپلاریزاسیون ناشی از NMDA را سرکوب می کند. علاوه بر این، تشنج ناشی از NMDA را مهار می کند. در مقابل، VPA بر پاسخ های به واسطه دیگر رسپتورهای یونوتروپیک گلوتامات تاثیر گذار نیست. کاهش انتقال عصبی تحریکی گلوتاماترژیک ناشی از VPA با آنتاگونیسم گیرنده های NMDA ممکن است یک مکانیزم مرتبط با اثر ضد صرع VPA باشد. کاهش در انتقال عصبی تحریکی نیز ممکن است در درمان حملات جنون مهم باشد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سنتز گلوتامات بعد از استعمال حاد VPA کاهش می یابد که می تواند منجر به کاهش در انتقال عصبی گلوتاماترژیک شود. این کاهش با افزایش در سنتز GABA همراه است. به نظر می رسد این اثر به طور بالقوه سودمند باشد، زیرا باعث کاهش تحریک پذیری و برقراری مجدد تعادل بین اسید آمینه نوروترانسمیتر تحریکی گلوتامات و اسید آمینه نوروترانسمیتر مهاری GABA شود.

 

  • اثرات VPA بر مونوآمین ها

تغییرات در مقادیر مونوآمین ها ممکن است به اثرات بالینی مشاهده شده در طی درمان با VPA نسبت داده شود. در افسردگی، به طور کلی مونوآمینها سروتونین و نوراپی نفرین به عنوان واسطه های اصلی شناخته می شوند. بعد از درمان شدید نمونه های آزمایشگاهی با VPA (200 mg/kg)، مقادیر مغزی نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین در برخی افزایش و در برخی دیگر کاهش یافت. مطالعات دیگر افزایش مقادیر متابولیت های سروتونین و دوپامین بعد از درمان با VPA، در دوزهای مناسب نشان داد. مطالعه دیگر مشخص کرد که مهار سنتز سروتونین، عملکرد ضد صرعی VPA را کاهش نمی دهد. این نشان می دهد که اثر VPA بر روی سروتونین ممکن است برای اثر بخشی آن در درمان صرع مهم نباشد. اخیرا ارتباط بین مکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی میگرن و نقش انتقالات عصبی سروتونینرژیک و گابارژیک مورد بحث قرار گرفته است. یک ارتباط احتمالی هم بین انتقالات عصبی گلوتاماترژیک و سروتونینرژیک ممکن است در نقش فارماکولوژیکی در اختلالات دو قطبی وجود دارند چون انتقال عصبی تحریکی گلوتاماترژیک ممکن است به صورت پره سیناپسی از طریق رسپتورهای سروتونین متعدد تنظیم شود.

 

  • اثرات VPA بر کانال های یونی

VPA از طریق مهار انتقال با فرکانس بالا نورون ها، تخلیه های صرع را کاهش می دهد. این ممکن است به اثر بخشی VPA در درمان صرع، که در آن انتقالات مجموعه های نورونی با فرکانس بیش از حد بالا دیده می شود، کمک کند. مانند بسیاری دیگر از AED ها، VPA کانال های سدیم را مهار می کند. فرض بر این است که درمان شدید با VPA، باعث تنظیم افزایشی بیان سطح سلولی کانال های سدیم می شود. در غلظت های بالاتر از غلظت درمانی، VPA ممکن است بر کانال های کلسیم و پتاسیم از طریق تداخل در ورود کلسیم به سلول و فعال شدن انتقال پتاسیم که منجر به کاهش تحریک پذیری عصبی می شود، تاثیر گذار باشد. توضیح اثرات نوروفیزیولوژیکی مشاهده شده می تواند این باشد که مولکول VPA لیپوفیلیک در غلظت های میلی مولار با ساختار غشای سلولی تداخل دارد.

 

  • اثرات VPA بر روی متابولیسم گلوکز مغزی

نشان داده شده است که در بیماران صرع، VPA متابولیسم گلوکز مغزی را کاهش می دهد. اخیرا این اثر به مهار چرخه تری کربوکسیلیک اسید (TCA) نسبت داده می شود. در واقع، VPA آلفا- کتوگلوتارات دهیدروژناز، مرحله محدود کننده سرعت این چرخه، را مهار کرده که منجر به اختلال تولید ATP مغزی می شود. از آنجا که مهار متابولیسم ممکن است منجر به کاهش تحریک پذیری نورونی از طریق تعدیل کانال های سدیم شود،مهار انتقال و هدایت سدیم ممکن است پیامد کاهش تولید انرژی باشد. تشنج صرعی با افزایش زیاد در متابولیسم انرژی مغزی همراه است. بنابراین، کاهش متابولیسم گلوکز مغزی باید در درمان صرع مطلوب تلقی شود. در واقع، در مرحله اولیه درمان بیماری صرع، این مکانیسم می تواند به اثر ضد تشنج VPA کمک کند. در مقابل، در اختلالات دو قطبی و جنون[10]، کاهش متابولیسم مغزی مشاهده شده است و یک پاسخ بالینی مثبت منجر به کاهش بیشتر متابولیسم مغزی می شود. بنابراین، تأثیر VPA بر روی متابولیسم گلوکز مغزی نیز در این شرایط مطلوب به نظر می رسد.

 

 

شکل 1. مکانیسم عمل والپروئیک اسید.

 

 

 

 

شکل 2. مکانیسم های اصلی عمل والپروات سدیم در نوروپاتی محیطی. A: والپروات، غلظت نوروترانسمیتر مهاری GABA را از طریق مهار کاتابولیسم از طریق GABA ترانس آمیناز و کاهش بازجذب، افزایش می دهد. B: والپروات، کانال های سدیم وابسته به ولتاژ را مهار کرده و بنابراین از انتقال عصبی مکرر از این مسیر جلوگیری می کند.

جدول1. ویژگی های بالینی VPA.

 

 

 

فارماکوکنتیک VPA

  • جذب

فراهم زیستی VPA تقریبا کامل است و برای کلیه فرمولاسیون های VPA (قرص های معمولی، قرص های روکش دار باز شونده در روده[11]، قرص های آهسته رهش[12]، کپسول ها و محلول های خوراکی و داخل وریدی) در استفاده معمول 96 تا 100٪است. به هر حال، سرعت جذب به فرمولاسیون بستگی دارد. مدت زمان مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی اوج VPA با فرمولاسیون متفاوت است. غلظت سرمی VPA بعد از استفاده با قرص ها و محلول های معمولی، در 1 تا 2 ساعت و برای قرص های روکش دار انتریک در 3 تا 6 ساعت و با قرص های آهسته رهش در 10 تا 12 ساعت به پیک خود می رسد. جذب VPA در طی طول درمان سریع تر از دوز های تکی است. اگر دارو در 2 تا 3 ساعت بعد از غذا مصرف شود، جذب آن به میزان قابل توجهی به تأخیر می افتد که ممکن است توضیح دهد که چرا جذب به طور چشمگیری در بعد از ظهر نسبت به صبح کندتر می شود. VPA به سرعت از طریق استعمال رکتوم جذب می شود و تقریباً همان غلظت سرمی VPA را می توان با استفاده شیافها یا محلول های از طریق رکتوم، مانند داروهای خوراکی بدست می آید. بنابراین، هنگامی که دارو نمی تواند به صورت خوراکی تجویز شود، کاربرد رکتال یک روش جایگزین از تجویز را ارائه می دهد.

 

  • اتصال پروتئین

VPA به 78 تا 94٪ به پروتئینهای سرم متصل می شود. این اتصال وابسته به غلظت است و اگر غلظت سرمی VPA بالاتر از محدوده درمانی باشد (بیشتر از 600 µmol/L، 80 µg/ml) اتصال ممکن است به مقدار % 67 کاهش یابد. کسر اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، بیماری مزمن کبدی، در افراد مسن، در دوران بارداری و در حضور دیگر داروهای متصل شونده به پروتئین مانند فنیل بوتازون[13] یا استیل سالیسیلیک اسید[14] کمتر است. جای تردید است که آیا اتصال VPA توسط سایر AED ها تحت تأثیر قرار می گیرد یا خیر. غلظت VPA متصل نشده در سرم تقریباً نزدیک به مقادیر آن در CSF و اشک است.

جدول 2. اطلاعات فارماکوکنتیک سدیم والپروات در بیماران صرع.

 

 

  • متابولیسم

نیمه عمر VPA در سرم 11 تا 20 ساعت است. دارو تقریبا به طور کامل متابولیزه می شود و تنها مقدار کمی از VPA تغییر نیافته در ادرار پیدا می شود. کمترین مقادیر در ادرار بیماران تحت درمان با VPA و AED های القا کننده آنزیم مشاهده می شود. متابولیسم VPA مستقل از غلظت سرم است و از سینتیک مرتبه اول پیروی می کند که نشان می دهد که هیچ القای خود به خودی یا اشباع متابولیسم وجود ندارد. با توجه به تفاوت های بین فردی در متابولیسم، بین دوز VPA و غلظت سرم ارتباطی ضعیف وجود دارد، به ویژه در بیمارانی که همچنین از AED های القا کننده آنزیم استفاده می کنند.

كودكان نسبت به بزرگسالان برای به دست آوردن غلظت سرمی قابل مقایسه، به دوز های بيشتری در ميلي گرم بر كيلوگرم وزن بدن نياز دارند. متابولیسم VPA حداقل پنج مسیر اصلی متابولیک از جمله گلوکورونیداسیون، بتا اکسیداسیون و امگا اکسیداسیون را شامل می شود. متابولیتهای فعال تنها درصد کمی از کل VPA سرم را نشان می دهند. تغییرات در فارماکوکینتیک VPA در افراد مسن پیچیده است و شامل کاهش در ظرفیت اتصال پروتئین سرم و متابولیزه کنندگی دارو می شود.

 

  • تداخلات دارو

واکنش های فارماکوکینتیک بین VPA و سایر داروها اغلب مشاهده می شود و واکنش های متعددی از اهمیت بالینی عمده ای برخودارند (جدول 2).

جدول 3. واکنش های فارماکوکنتیک VPA. اثر بر روی غلظت سرمی.

 

 

سمیت

  • عوارض مرتبط با دوز

عوارض جانبی دستگاه گوارش، به عنوان مثال حالت تهوع، استفراغ و درد دستگاه گوارش که در بیش از 25 درصد بیماران رخ می دهد گزارش شده است. این احتمال در فرمولاسیون روکش دار انتریک کمتر است. افزایش وزن یک مشکل مکرر است و اخیراً افزایش وزن بدن و شاخص توده بدنی پس از درمان VPA مورد مطالعه قرار می گیرد. این مطالعات نشان می دهد که افزایش وزن در ده هفته اول درمان رخ می دهد و به ترتیب شش کیلوگرم است. افزایش وزن در طول درمان با VPA با تغییرات متابولیکی مانند کاهش بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب، افزایش انسولین و نسبت انسولین به گلوکز و افزایش مقادیر لپتین و انسولین همراه است. به نظر می رسد که این مشکل در زنان شایع تر است و لزوماً با محدودیت کالری از بین نمی رود و ممکن است منجر به قطع VPA درمانی شود. تغییر موها مانند نازک شدن مو، آلوپسی[15] (بی مویی)، گاهی اوقات رشد مجدد موهای مجعد یا با رنگ متفاوت ممکن است رخ دهد. این اثرات احتمالا وابسته به دوز یا دوره درمان هستند بنابراین کاهش دوز ممکن است کمک کننده باشد. حساسیت فردی زیادی در بیماران نسبت به ایجاد لرزش وجود دارد که معمولاً با دوزهایی در محدوده درمانی ظاهر می شود. در خصوص اختلالات متابولیک، هیپرآمونمی (افزایش آمونیاک خون) با درمان VPA در اثر افزایش تولید کلیوی آمونیاک یا مهار حذف نیتروژن یا هر دو دیده می شود. VPA ممکن است باعث افزایش قند خون و افزایش قند ادرار شود. در بیشتر بیماران، این تغییرات با علائم بالینی همراه نیست و با غربالگری آزمایشگاهی تشخیص داده می شود. تک درمان طولانی مدت با VPA گاهی ممکن است غلظت کلسیم سرم و باز جذب استخوان را افزایش داده و منجر به کاهش تراکم مواد معدنی استخوان شود.

 

  • واکنش های ایدیوسینکراتیک[16]

سمیت هماتولوژی

VPA می تواند باعث سرکوب مستقیم مغز استخوان شود و منجر به کم خونی آپلاستیک یا سیتوپنی محیطی شود که یک یا چند رده سلولی را تحت تأثیر قرار دهد. گاهی اوقات نارسایی مغز استخوان کشنده گزارش ششده است. سمیت هماتولوژیک VPA در شروع و شدت آن متفاوت است، عود کننده، زودگذر یا مداوم است و معمولاً در غلظت سرمی زیادی از VPA رخ می دهد، اما ممکن است با کاهش دوز معکوس شود. به ندرت نیاز به قطع درمان است. ترومبوسیتوپنی، ماکروسیتوز، نوتروپنی و آپلازی گلبولهای قرمز خالص ممکن است رخ دهد اما اینکه تهدید کننده زندگی باشد، گزارش نشده است. عوارض جانبی احتمالی مانند ترومبوسیتوپنی و لوکوپنی از طریق مانیتورینگ آزمایشگاهی تشخیص داده می شود.

 

سمیت کبدی

در خصوص سمیت کبدی احتمالی VPA، افزایش موقتی آنزیم های کبدی بدون علائم بالینی در 15 تا 30 درصد بیماران مشاهده می شود. VPA درمانی با سمیت كبدی کشنده نادر همراه بوده است، بطور عمده وقتی که در كودكان خردسال زیر 2 سال به عنوان بخشی از پلی تراپی مورد استفاده قرار می گیرد، جایی كه شیوع آن می تواند به اندازه 1: 600 زیاد باشد ، اما با افزایش سن و وقتی که به صورت مونو تراپی استفاده می شود، شیوع آن سریع كاهش می یابد. فرضیه های مربوط به پاتوژنز سمیت کبدی شامل نقایص عصبی یا جسمی که از قبل وجود داشتند، بیماری میتوکندری یا اشکالات درونی در متابولیسم، مهار بتا اکسیداسیون VPA و سمیت ناشی از متابولیت های VPA مانند 4-ene-VPA و 2,4-diene-VPA می باشند.

 

سندرم تخمدان پلی کیستیک

سندرم تخمدان پلی کیستیک[17] در زنان مبتلا به صرع موضوعی بحث برانگیزی تلقی می شود. این سندرم با اختلال عملکرد غدد درون ریز مانند قاعدگی نامنظم یا آمنوره[18]، هیرسوتیسم[19] و ناباروری مشخص می شود ، اما پاتوژنز و علائم بالینی آن ناهمگن است و این سندرم نیز صرف نظر از درمان دارویی با چاقی مرتبط است. این سؤال مطرح شده است كه تا چه اندازه درمان طولانی مدت با VPA، چاقی یا صرع به خودی خود باعث افزایش فراوانی سندرم تخمدان پلی کیستیک در زنان می شود و این موضوع در یک سری از مقالات به شدت مورد بحث قرار گرفته است. به طور خلاصه، اختلالات قاعدگی، علایم بالینی مشخص، سونوگرافی و یا تظاهرات غدد درون ریز ناشی از اختلالات دستگاه تناسلی و سندرم تخمدان پلی کیستیک به نظر می رسد با VPA در مقایسه با دیگر داروهای AED بیشتر رایج باشد.

 

تراتوژنسیته[20]

تراتوژنیسیته ممکن است بعد از درمان با VPA و سایر AED ها یک مشکل باشد. شیوع نقایص لوله عصبی تقریباً 1 تا % 2.5 در فرزندان مادران تحت درمان با VPA است، به خصوص در پلی تراپی در سه ماهه اول بارداری. این شیوع به طور قابل توجهی بیشتر از سایر AED ها است. نقش متابولیسم اسید فولیک احتمالاً در این زمینه مهم است و مکمل اسید فولیک قبل و در طی دوران بارداری در کلیه خانمهای بارداری که VPA و یا سایر AED ها مصرف می کنند، توصیه می شود.

 

توسعه مشتقات VPA

چندین مشتق از VPA در حال حاضر در تلاش برای تولید ترکیبات شبه VPA با اثر بخشی بهبود یافته و کاهش سمیت آزمایش شده اند. یک مثال از آن، SDP421 (DP-VPA) یک پروداروی[21] فسفولیپیدی از VPA است که برای ورود به سیستم عصبی مرکزی طراحی شده جایی که تصور می شود VPA در محل تشنج از طریق افزایش فعالیت فسفولیپاز A2 شکسته می شود. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد فعالیت فسفولیپازها در محل فعالیت عصبی پاروکسیمال بالا می رود. به نظر می رسد SPD421 در برخی از مدل های بیماری صرعی القا شده شیمیایی و ژنتیکی از VPA قوی تر و عملکرد طولانی تری داشته باد و در چندین مدل از حیوانات به طور حاد و مزمن به خوبی تحمل می شود. چندین مشتقات VPA برای توانایی ضد تشنج آنها سنتز و آزمایش شده اند. والروسمید[22] (N-والپرویل گلیسینامید[23]، TV1901) از طرحی مبتنی بر فارماکوکینتیک یک سری از مشتقات N- والپرویل GABA و گلیسین با نفوذپذیری بهتر از سد خونی مغزی و مسیر متابولیکی غیر سمی تهیه شده است. نشان داده شده است که والروسمید در چندین مدل تشنج القا شده شیمیایی و الکتریکی مؤثر است و از پروفایل ایمنی مناسبی برخوردار است. والروسمید بر خلاف VPA هیچ قدرت تراتوژنیکی در مدل های حیوانات نشان نداد.

 

[1] – Sodium valproate

[2]valproic acid

[3] – antiepileptic drug

[4] – anticonvulsant

[5] – antipsychotic

[6] – GABA transaminase

[7] – succinic semialdehyde dehydrogenase

[8] – á-ketoglutarate dehydrogenase

[9] – substantia nigra

[10] – mania

[11] – enteric coated tablets

[12] – sustained-release tablets

[13] – phenylbutazone

[14] – acetylsalicylic acid

[15] – alopecia

[16] – Idiosyncratic Reactions

[17] – Polycystic ovary syndrome

[18] – amenorrhoea

[19] – hirsutism

[20] – teratogenicity

[21] – prodrug

[22] – Valrocemide

[23] – N-valproyl glycinamide

0 پاسخ

دیدگاه خود را ثبت کنید

تمایل دارید در گفتگوها شرکت کنید؟
در گفتگو ها شرکت کنید.

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *